维生素D对于雾霾的预防保健作用

       近些年中国雾霾天气出现频率越来越高，空气质量问题成为人人关注的焦点之一。冬季是雾霾高发的季节，持续加重的雾霾含有大量极微细的尘粒或烟粒，对人体健康构成巨大威胁。雾霾对我们生活的影响，一方面是呼吸系统的不适，雾霾中携带的病菌、粉尘会引起呼吸粘膜的感染。 维生素D的作用与对于雾霾引起呼吸道问题的预防保健作用： 维生素D3又名胆骨化醇，是类固醇衍生物。动物、人体的皮肤内含有维生素D3的前体物质（7-脱氢胆骨醇），经日光照射转变成维生素D3。维生素D3形成或摄入体内后与DBP（维生素D结合蛋白）结合，并被转运到肝脏中，在肝细胞微粒体中经25-羟化酶催化生成25-(OH)D3（骨化二醇，体内维生素D3的主要储存形式，也是反映体内维生素D3水平的指标），之后再经肾近曲小管细胞分泌的1-羟化酶催化生成1a,25-(OH)2D3（骨化三醇，维生素D3最重要的代谢活性产物），其与细胞内核受体（vitamin D receptor，VDR）结合，调控一系列信号通路，发挥其生理作用[1]。 维生素D3具有调节血钙，维持血钙/血磷平衡的生理作用。1）促进钙/磷吸收：维生素D3的代谢活性物1a,25-(OH)2D3与维生素D受体（VDR）结合，可以增强小肠刷状缘细胞表面钙通道蛋白的表达，从而促进钙/磷在肠道内的吸收；2）1a,25-(OH)2D3还能增强钙结合蛋白以及其他有助于钙转运的蛋白的表达，从而将钙/磷从细胞转运到外周血，增加血钙水平；3）1a,25-(OH)2D3还能增加转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的合成，促进胶原和骨基质蛋白的合成，并调节骨的无机盐代谢，防止骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。 维生素D3保护粘膜的药理作用及作用机制： 维生素D3除了参与血钙/血磷等的调节外，其还具有多方面的生物学功能：1）1a,25-(OH)2D3能够刺激单核细胞、巨噬细胞等分泌抗菌肽，具有抗感染的作用；2）1a,25-(OH)2D3具有免疫调节作用，其能够调节细胞因子或免疫球蛋白的分泌，并能减少抗原递呈细胞与T细胞的相互作用和CD4+T细胞的激活，有益于自身免疫疾病的控制；3）1a,25-(OH)2D3可抑制糖尿病中高糖诱导的肾小球系膜细胞或足细胞AGT表达，对肾小球的足细胞和系膜细胞起到保护作用； 4）1a,25-(OH)2D3能够调节肾素-血管紧张素系统，降低肾素分泌，改善透析病人的心肌肥厚并发症；5）维生素D3能够缓解骨骼肌肉疼痛[2, 3]。 非常有趣的是，维生素D3调节人体固有免疫功能的应用前景引起科学界的广泛重视。维生素D3能够降低呼吸道感染[4] [5] [6] [7]、肺炎[8]等感染的风险，促进结核病转阴[9]。其作用机制与其能够诱导抗菌肽的分泌有关。当局部炎症或感染时，外部细菌与宿主细胞表面TOLL样受体（toll-like receptor，TLR）结合，激活1-a羟化酶CYP27B1基因表达，使25-(OH) D3转化为其活性形式1a,25-(OH)2D3。1a,25-(OH)2D3与VDR结合形成1a,25-(OH)2D3-VDR转录复合物，通过与抗菌肽基因（CAMP）启动子上的VDRE区域作用，诱导抗菌肽基因表达，从而产生抗菌肽LL37，阻止感染进一步发展。 维生素D3诱导的抗菌肽针对粘膜感染的效用机理主要体现在以下几个方面： 1）维生素D3诱导的抗菌肽作为粘膜局部免疫功能的一部分，本身就具有杀菌、抑菌和免疫调节的作用。   抗菌肽可以通过电荷吸引，结合到细菌细胞膜，通过识别革兰阴性菌LPS、革兰阳性菌胞壁酸和细菌未甲基化CpG DNA等细菌信号分子，并以不同方式插入细菌的膜结构，从而在膜结构上形成穿膜孔道，最终导致菌体的死亡，起到杀菌的效果；抗菌肽也可以进入胞内，干扰信号通路，抑制细菌增殖，起到抑菌的效果。除了直接作用于病原微生物，抗菌肽在宿主固有免疫反应的不同阶段也表现出多种强有力的调节作用，例如趋化白细胞；增强细胞黏附作用、噬菌作用、氧化物质释放作用以及增强杀菌能力；刺激肥大细胞脱颗粒，恢复肥大细胞的炎症病灶，调节主动防御等[10]。维生素D3通过诱导抗菌肽LL37的分泌，修复了粘膜局部免疫功能，增强了粘膜屏障对细菌的防御作用。 2）维生素D3诱导的抗菌肽可以抑制细菌生物膜形成，增强细菌对于抗菌药物的敏感性。 细菌对抗菌药耐药性的产生往往来自细菌生物膜(biofilm)的产生。细菌生物膜是细菌黏附于非生物或生物表面后将其包裹在自身分泌的多聚物中形成的一种具有立体结构的细胞群落。在粘膜感染致病过程中，细菌黏附素能够促使细菌黏附于腔道表面或上皮细胞形成细菌生物膜，引起了抗菌药物的渗透障碍，增加了病原菌对抗菌药物和宿主免疫应答的抵抗力，往往导致感染慢性化。研究表明低浓度的LL37能抑制生物膜形成，而高浓度的LL37能破坏已经形成的生物膜。因此，维生素D3的使用可以诱导抗菌肽产生来破坏细菌形成的生物膜[11, 12]，恢复人体粘膜感染的病菌对药物的敏感性。 3）维生素D3诱导的抗菌肽可以增加细菌膜的通透性，增强药物的透过。    抗菌肽LL37的阳离子螺旋二级结构决定了其带有正电荷，能通过电荷吸引，结合到细菌细胞膜表面，增加膜的通透性，从而造成细菌对药物的主动外排系统破坏，抗菌药大量进入等情况，从而增强抗菌药物的作用，使菌体快速死亡[13, 14]。 以上几方面作用机制表明：维生素D3针对粘膜感染的病理基础，可以作为粘膜感染的辅助用药，提高机体的免疫力，逆转细菌对抗菌药的耐药性，从而达到保护粘膜的效果。 补充维生素D3的剂量 人体需要补充维生素D3，那该如何补充维生素D3，以及多少的剂量合适？剂量的选择通常需要考虑安全性和有效性两个因素。安全性方面， 2010年，美国医学研究所（IOM）发布了新的饮食参考摄入（DRI）值，其中每天维生素D摄入量4000IU以内都是安全剂量。而临床研究时，有不良反应的维生素D的剂量最低为每天摄入10000IU。有效性方面，有多项研究选用了1400~2000 IU/天维生素D的剂量来治疗呼吸道感染，取得了显著的治疗效果[7]。基于以上研究，为了保证有效性，每天补充1000 – 2000 IU的维生素D3是有必要的。常用的维生素D3产品多数是注射剂，需要长期服用，使用不方便，且多数是低剂量的。而片剂可提高病人的依从性；同时，片剂质量稳定，药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；服用、携带、运输等较方便；机械化生产，产量大，成本低，卫生标准容易达到。 在雾霾天气下适量服用维生素D是一种有效的提升人体免疫机制的保健作用，维生素D的作用也远不及于此！